html текст
All interests
  • All interests
  • Design
  • Food
  • Gadgets
  • Humor
  • News
  • Photo
  • Travel
  • Video
Click to see the next recommended page
Like it
Don't like
Add to Favorites

На какие вопросы можно ответить, проанализировав 1 500 000 уникальных историй болезней?

Существует ли связь между астмой и шизофренией?
Диабет и биполярное расстройство личности — могут ли они иметь что-то общее?
Сможет ли выявить столь нетривиальные связи анализ базы данных по 1500000 пациентов США?

предупреждение: под катом очень много текста

Статья написана по материалам доклада «Аутизм и менделевские заболевания» Ржецкого Андрея Юрьевича на Первой международной конференции «Аутизм. Вызовы и решения». Дальше о нем и о анализе данных
Андрей Юрьевич Ржецкий
image
Андрей Ржецкий — профессор медицины и генетики человека в Институте геномики и системной биологии Университета Чикаго. Он также является директором КОНТЕ Центра геномной биоинформатики в области нейропсихиатрических заболеваний. А. Ржецкий закончил Новосибирский государственный университет, защитил кандидатскую диссертацию в Институте цитологии и генетики в Новосибирске. В 1991 году в качестве постдока уехал в США.
Научные интересы:
1) биоинформатика и филогенетика в применении к анализу генов, белков, молекулярных метаболических путей;
2) применение статистики к анализу последовательностей и анализ молекулярных сетей;
3) разработка алгоритмов и программ для анализа и сравнения метаболических путей и последовательностей, филогенетической реконструкции.
Как математик и биолог-теоретик, Андрей Ржецкий является ведущим экспертом в области разработки новых биоинформационных подходов к анализу биологических комплексов и болезней. Ученый является пионером в разработке стратегий биоинформационного картирования заболеваний посредством комплексного анализа генетических данных.
Андрей Юрьевич настолько известен в США, что в гугле есть даже несколько подсказок поиска с его фамилией:


Аутизм
Аутизм представляет собой нарушение развития нервной системы, которое выражается затруднениями социального взаимодействия и общения, а также ограниченным и повторяющимся поведением. В согласии с критериями диагностики, симптомы аутизма должны быть очевидны у детей уже до трех лет. Аутизм влияет на процесс обработки информации в мозге, изменяя порядок организации и подключения синапсов нервных клеток. Как это происходит пока не совсем понятно.
Примерный перевод из анго-Вики

Менделевские заболевания
Менделевские заболевания, признаки (Mendels diseases, traits): заболевания или признаки, являющиеся результатом экспрессии единичного гена, который оказывает большое влияние на фенотип. Наследуются согласно законам Менделя. Примеры менделевских болезней: муковисцидоз, болезнь серповидных эритроцитов, болезнь Хантингтона (Гентингтона) и гемофилия
из просторов интернета

Abstract


В биологии накопились огромные данные, которые можно обработать только с помощью компьютера. Группа Андрея Ржецкого взялась обработать данные о психоневрологических расстройствах. При этом они обрабатывают не отдельный массив данных, будь то генетические причины, факторы окружающей среды или клинические результаты, а все данные вместе, и это дает более полную картину причин возникновения расстройств.
В 2004 году группа А. Ржецкого получила грант от организации Autism Speaks на двусторонний анализ аутизма (как биологического процесса и как нарушения развития), используя богатую информацию, накопленную в нескольких связанных между собой областях. Группа собирала информацию о молекулярных взаимодействиях в человеческих нейронах и с помощью своей уникальной программы (система GeneWays) рассмотрела широкий спектр нарушений, с которыми аутизм показывает неслучайные ассоциации (неврологические, аутоиммунные, метаболические и многие другие группы расстройств, которые имеют сильный наследственный компонент).
В 2007 году группа уже проанализировала 1,5 миллиона историй болезней. Суть работы заключается в исследовании области пересечения на уровне определенных генов различных заболеваний. Исследователи пришли к выводу, что определенные группы генов могут предрасполагать человека к нескольким заболеваниям, в то время как другие могут предрасполагать человека лишь к одной болезни, защищая против другой. Одна и та же мутация в гене может как коррелировать с другим заболеванием, так и защищать от него, делая невозможным сочетание двух разных болезней. В моделях по оценке данных из области аутизма выявилась возможность предрасположенности так же и к биполярному расстройству. При этом общая группа генов обнаружилась и при сравнении мигрени с аутизмом, а также связь инфекций со многими психоневрологическими расстройствами, в том числе, и с аутизмом. Группа А. Ржецкого впервые измерила эти корреляции.

На графике (ниже) показана корреляция некоторых часто встречающихся заболеваний. Красные линии — положительная корреляция, синие — отрицательная. Толщина линии — величина корреляции. Размер окружности соответствует выборке пациентов (от 20 до 136 тыс).

Аутизм и менделевские заболевания


Свою презентацию доктор Ржецкий открыл слайдом с хорошо знакомым кадром из российского фильма о Шерлоке Холмсе. И это не случайно: именно феномен Холмса, преуспевшего в сыскном деле благодаря вниманию к деталям, незначительным для большинства обычных наблюдателей, вдохновляет Ржецкого, так же уверенного в том, что именно мелочи могут определять многие биологические загадки и помогать подбирать к ним ключи.
Он употребляет такую метафору: болезнь — преступление, данные — улики.
Цель исследований: построение модели дающей результат (нахождение «преступника» — причину болезни)

Есть два символических образа: Еж и Лис. Лис знает много небольших уловок, Еж лишь один надежный трюк.
В книге “Сигнал и шум” Нейт Сильвер (Nate Silver) — анализирует массу научных предсказаний. И если посмотреть какие предсказания работают, какие проваливаются, то “Лисы” предсказывают лучше чем “Ежи”.

Проблематика работы со статистическими данными в том, что есть два подхода, сравнимых с религиозными.
Байесовский подход позволяет объяснить насколько сильно мы можем верить результатам и дать предположения в количественном выражении.
Проблема построения достоверной модели, в том, что надо сложить данные фенотип+геном+среда, чтоб получить модель с полезными предсказаниями. Например, такую, которая сможет анализировать предрасположенность к определённой болезни у ребёнка.

Итак, мы решили проанализировать множество заболеваний. Почему? Потому что классификация болезней во многом искусственна.Собственно, аутизм, наверняка представляет “контейнер с заболеваниями” — с разными причинами, генетикой.

Маленькое отступление: Черчиль, Мартин Лютер-Кинг, гернерал Шерман, Рузвельт, Кенеди, Ганди
что у них общего (кроме того, что они известны и мертвы)?
ответ тут
Общее то, что у них было биполярно-депресивное расстройство личности (маниакально-депрессивный психоз). Про свое состояние апатии Черчиль говорил как про “черную собаку депрессии”.
Аффективные расстройства присущи многим успешным политикам.

Каков фенотип аутиста: интересно, что еще Аспергер формулировал у выделенной им группы “неспособность формировать социальные навыки”, “поглощение мелкими деталями, кроме того обращал внимание на “неловкие движения”. Детей-аутистов он называл “маленькими профессорами” — все это мы выделяем как критерии аутизма до сих пор.
Чуть-чуть аутизма просто необходимо для успеха в науке. Мы не знаем точно, у каких ученых в прошлом был аутизм (подозревают у Ньютона и Теслы), зато у многих ученых была шизофрения и биполярное расстройство личности.

В книге “Невидимая чума” утверждается что за 260 лет частота заболеваний неврологическими и психическими заболеваниями возрастала (Обработано множество прямых и косвенных данных).
Вопрос о том, видим ли мы увеличение случаев аутизма очень острый: одни считают. что увеличение есть, другие — что нет.
Центр заболеваний США дает такую статистику по аутизму: 1:80 — мальчики, 1:240 — девочки.
Корейское исследование: была попытка произвести фенотипирование всей популяции. “Прочесали” почти всех детей в Южной Корее и обнаружили, что случаев аутизма намного больше и частота заболеваний возрастает. По их данным аутизм у 4% мальчиков и у 1,5% девочек.

Почему когда мы говорим о статистике и анализе могут существовать столь разные точки зрения?
Причины:
  1. меняются диагностические критерии;
  2. существуют экономические основания: например, могут получать диагноз из-за материальной заинтересованности;
  3. врачи по разному могут ставить диагноз.

Тем не менее, по мнению Ржецкого Андрея, такие заболевания, как аутизм, все же увеличиваются в частоте.

Что же надо, чтобы построить правдоподобную модель аутизма? Мы моделировали среду и геном как случайные переменные. Например инфекция есть-нет — случайная переменная, и изменения в геноме — тоже случайная генетическая переменная. Берем Р1 и Р2 как два фенотипа (например, аутизм и диабет или аутизм и шизофрения) и у них обязательно будет “факторы общего”. И мы можем построить множество моделей, где Р1 пересекает/не пресекает Р2 в факторах среды, или в геноме или в фенотипе.
Проблема, что все существующие модели зависимостей генотип-фенотип сейчас очень просты, и не подходят для описания таких сложных заболеваний как аутизм. А моделей, которые бы включали еще и среду вообще практически нет.

Кроме того, что мы не знаем КАК моделировать, мы не знаем ЧТО должно входить в модель:
Дональд Рамсфелд (секретарь обороны США) говорил: «Есть то, о чём мы знаем, что мы это знаем. Есть то, о чём знаем, что мы это не знаем. Но есть также и то, про что мы не знаем, что мы этого не знаем».
Мы тоже выделяем три типа факторов: “Известные известные” — это хорошо изученные и всегда учитываемые факторы, “известные неизвестные” — недостаточно изученные факторы, но они попадают под подозрение, как могущие влиять на результат и “Неизвестные неизвестные” — факторы, влияющие на процесс, который мы изучаем, но, о которых мы не знаем и даже не подозреваем о них и о их существовании.
Пример связи генотип-фенотип-среда:
Генотип: рецессивная мутация в X-хромосоме
Фенотип: дефицит белка фактора свёртывания крови VIII (Гемофилия А)
Среда: для лечения берется кровь сотен тысяч людей.
Результат: Более 80 % гемофилитиков в США болеют СПИДом и гепатитом. (т.к. когда-то доноров не проверяли на эти болезни)

Когда факторы среды очевидны:
Ожирение в США: слишком быстро растет число людей с излишним весом, чтоб объяснить это фактором генома, потому что рост произошел за одно-два поколения:
image

Как влияет среда на аутизм? Пока недостаточно данных.
Для того чтоб добавлять в модель “известные неизвестные” интервьюировали много родителей.
Это не причины аутизма, это факторы, которые нужно учесть. Например: мама жила на краю кукурузного поля, поле обрабатывали пестицидами и это могло повлиять. Или еще один фактор: инфекционное заболевание, высокая температура и затем регрессия (потеря ребенком речи, координации движений). Все факторы необходимо учитывать при моделировании, нельзя от них отмахиваться.
Вакцинация — поле боя в вопросе вызывает аутизм или нет. Тестировали гипотезу что только вакцинация вызывает аутизм. Эта гипотеза была отвергнута (хотя к тому исследованию возникает много вопросов). Но неисследованным остается сложение факторов: геном+вакцинация, и такая теория может быть справедлива.
Совместно с Джеймсом Евансом (James A. Evans) исследовали факторы, которые должны быть включены в генетическую модель аутизма. Опросили целый ряд учёных, занимающихся проблемами аутизма. Ожидали найти много позиций согласия и островки разногласий, но нашли океан разногласий с небольшими островками единства.
Поэтому в модель включили максимум возможных факторов.

Как собственно выполняется генетическое исследование?
Задача проста когда надо сравнить одну хромосому — тогда легко найти совпадающий искаженный участок, который и приводит к заболеванию. Но когда таких участков не один, когда хромосом несколько, то задача значительно усложняется. У человека около 20000 генов. Если просто искать изменения связанные с аутизмом для любой комбинации генов, то число возможных комбинаций
для 2х генов — 10^8
для 3х генов — 10^12
для 10 генов — 10^37 — т.е. не хватит населения земного шара, чтоб набрать данные для анализа.
Как видим, то, что работало для одного гена не работает для многих.

Выход в том, чтоб составить карту функциональных отношений генов и белков. Откуда взять такую карту? Лаборатория Андрея Юрьевича проанализировала десятки тысяч статей в научных журналах, чтоб определить эти связи.
Вот какая получилось карта связей

К счастью, гены, которые мы ищем должны располагаться близко в функциональном пространстве – это хорошо проанализированная, достоверная закономерность. Итак, мы перебираем не все варианты подряд, а лишь те, где наибольшая корреляция между геномом и фенотипом.
Почему для анализа взяты менделевские заболевания? Они хорошо изучены, и известно, что за них отвечает определенные места в геноме.
Цветовое кодирование менделевских заболеваний в дальнейших визуализация


Когда мы провели анализ для нескольких заболеваний, оказалось, что одни и те же области молекулярной сети перекрываются несколькими заболеваниями.
Пример скрытой связи:
image image

Джоди Фостер и Рональд Рейган — что между ними общего?
Дон Хинкли пытаясь впечатлить Джоди Фостер покушался на Рональда Рейгана

Фенотипы можно сравнить с известными личностями, генотип – скрытые связи между ними. Если мы наблюдаем последовательность фенотипов: можно ли делать заключения о генетике? Да, для условий моделирования это можно делать.

Данные:


1500000 уникальных карточек пациентов, в закодированных по МКБ-9 заболеваниях за всю жизнь пациента. Так как эти данные используются для определения размера компенсации по страховке в США, то они несовершенны. Но, учитывая их огромный объем было бы преступно не проанализировать их.
Используя модель порога для описания того генетические заболевания превращаются в фенотип, можно оценить генетические связи с сложными фенотипами заболеваний (как аутизм). Красные ребра — самые сильные связи. Предсказание: аутизм имеет общую генетику с массой не родственных заболеваний. В результате анализа: очевидна значимая связь аутизма с инфекционными заболеваниями и с многими заболеваниями нервной системы.
Корреляция менделевских заболеваний с аутизмом, биполярным расстройством и шизофренией


И, наконец, на графике ниже показана корреляция некоторых часто встречающихся заболеваний по базе данных их 1500000 пациентов. Красные линии — положительная корреляция, синие — отрицательная. Толщина линии — величина корреляции. Размер окружности соответствует выборке пациентов (от 20 до 136 тыс).


Во время лекции профессор показал таблицу корреляции сложных заболеваний и менделевских заболеваний из неопубликованной работы, где анализировалось уже 10 000 000 (да, да 10 миллионов) уникальных карточек заболеваний:


Выводы


Доказано перекрытие участков генома для разных заболеваний
Каждое сложное заболевание имеет генетически связанный набор менделевских заболеваний.
Анализируя данные, объединяя их мы приближаемся к построению модели проявления аутизма.
Надеюсь, что вы не все уснули :)

ВНИМАНИЕ


Если у вас есть интересные наработки в области поиска связей, вы занимаетесь сопоставлением массивов данных, если вы занимаетесь генетическими исследованиями, то лаборатория Ржецкого Андрея Юрьевича заинтересована в широком и взаимополезном сотрудничестве.
Свяжитесь с ними! (ссылки внизу топика)


Благодарности:
Благодарю компанию «ИТек», в которой работаю, моих руководителей Балицкого Юрия и Калашникова Романа за предоставленный «отгул» на три рабочих дня в горячий сезон для нашего сервиса техподдержки.
Профессиональное сообщество практик «Превентивная медицина» спасибо за первую международную конференцию по аутизму, в рамках которой мы могли услышать замечательный доклад Ржецкого А.Ю.
Выражаю искреннюю и огромную благодарность фонду «Дитина з майбутнiм» и лично Инне Сергиенко и Ларисе Рыбченко, а также главе БФ Ассоциация родителей детей с аутизмом — Евгение Паничевской. Спасибо за оказанное доверие и возможность переставлять всех вас на 1й Московской международной конференции «Аутизм: вызовы и решения».
Выражаю благодарность директору Фонд «Выход» Евгении Мишиной, оказавшей неоценимую материальную и моральную помощь в г. Москва, и вам, мои замечательные Светлана Моисеева и Аля Янушевич, благодаря которым я не остался ночевать на вокзале. Ну и конечно всем кто это организовал и волонтерил: Екатерине Мень, Яне Золотовицкой из Центра проблем аутизма и всем-всем-всем остальным.

Избранные публикации А. Ржецкого:

  • Iossifov I, Zheng T, Baron M, Gilliam TC, Rzhetsky A. (2008) Genetic-linkage mapping of complex hereditary disorders to a whole-genome molecular-interaction network. Genome Res. June 3.
  • Feldman I, Rzhetsky A, Vitkup D. (2008) Network properties of genes harboring inherited disease mutations. Proc Natl Acad Sci U S A. 105, 4323-4328.
  • Rodriguez-Esteban R,Rzhetsky A. (2008) Six senses in the literature. The bleak sensory landscape of biomedical texts. EMBO Rep. 9, 212-215.
  • Yao L &Rzhetsky A.(2008) Quantitative systems-level determinants of human genes targeted by successful drugs. Genome Res. 18:206-213.
  • Rzhetsky, A., Wajngurt, D., Park, N. & Zheng, T. (2007) Probing genetic overlap among complex human phenotypes. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 104, 11694-11699.
  • Cokol, M., Rodriguez-Esteban, R. & Rzhetsky, A. (2007) A recipe for high impact. Genome Biol, 8, 406.
  • Cokol, M., Iossifov, I., Rodriguez-Esteban, R. & Rzhetsky, A. (2007) How many scientific papers should be retracted? EMBO Rep, 8. 422-423.


Ссылки:


Одна из книг написанных Ржецким А.Ю. в соавторстве с Жарких А.А. во времена СССР: «Новый подход к реконструкции филогений на основе анализа многих семейств генов»: books.google.com.ua/books/about/%D0%9D%D0%BE%D0%B2%D1%8B%D0%B9_%D0%BF%D0%BE%D0%B4%D1%85%D0%BE%D0%B4_%D0%BA_%D1%80%D0%B5%D0%BA%D0%BE%D0%BD%D1%81.html?id=RTPGHAAACAAJ&redir_esc=y
Сайт Андрея Юрьевича: www.ci.uchicago.edu/research/rzhetsky/
Андрей Ржецкий в каталоге «Биомедексперстс» www.biomedexperts.com/Profile.bme/1652205/Andrey_Rzhetsky
Статьи по результатам исследований:
Network properties of genes harboring inherited disease mutations www.pnas.org/content/105/11/4323.full
Probing genetic overlap among complex human phenotypes www.pnas.org/content/104/28/11694.full
Читать дальше
Twitter
Одноклассники
Мой Мир

материал с habrahabr.ru

1

      Add

      You can create thematic collections and keep, for instance, all recipes in one place so you will never lose them.

      No images found
      Previous Next 0 / 0
      500
      • Advertisement
      • Animals
      • Architecture
      • Art
      • Auto
      • Aviation
      • Books
      • Cartoons
      • Celebrities
      • Children
      • Culture
      • Design
      • Economics
      • Education
      • Entertainment
      • Fashion
      • Fitness
      • Food
      • Gadgets
      • Games
      • Health
      • History
      • Hobby
      • Humor
      • Interior
      • Moto
      • Movies
      • Music
      • Nature
      • News
      • Photo
      • Pictures
      • Politics
      • Psychology
      • Science
      • Society
      • Sport
      • Technology
      • Travel
      • Video
      • Weapons
      • Web
      • Work
        Submit
        Valid formats are JPG, PNG, GIF.
        Not more than 5 Мb, please.
        30
        surfingbird.ru/site/
        RSS format guidelines
        500
        • Advertisement
        • Animals
        • Architecture
        • Art
        • Auto
        • Aviation
        • Books
        • Cartoons
        • Celebrities
        • Children
        • Culture
        • Design
        • Economics
        • Education
        • Entertainment
        • Fashion
        • Fitness
        • Food
        • Gadgets
        • Games
        • Health
        • History
        • Hobby
        • Humor
        • Interior
        • Moto
        • Movies
        • Music
        • Nature
        • News
        • Photo
        • Pictures
        • Politics
        • Psychology
        • Science
        • Society
        • Sport
        • Technology
        • Travel
        • Video
        • Weapons
        • Web
        • Work

          Submit

          Thank you! Wait for moderation.

          Тебе это не нравится?

          You can block the domain, tag, user or channel, and we'll stop recommend it to you. You can always unblock them in your settings.

          • habrahabr.ru
          • домен habrahabr.ru

          Get a link

          Спасибо, твоя жалоба принята.

          Log on to Surfingbird

          Recover
          Sign up

          or

          Welcome to Surfingbird.com!

          You'll find thousands of interesting pages, photos, and videos inside.
          Join!

          • Personal
            recommendations

          • Stash
            interesting and useful stuff

          • Anywhere,
            anytime

          Do we already know you? Login or restore the password.

          Close

          Add to collection

             

            Facebook

            Ваш профиль на рассмотрении, обновите страницу через несколько секунд

            Facebook

            К сожалению, вы не попадаете под условия акции